Đầu năm 1592, tướng Nam triều là Trịnh Tùng mang đại quân ra bắc tấn công Thăng Long. Mạc Mậu Hợp cũng huy động đại quân ra địch, bị bại trận vào ngày giáp tết, phải bỏ kinh thành chạy qua sông Hồng.

Ngay sau đó, vua tôi nhà Mạc cố gắng tổ chức lại quân đội để chống trả. Ngày mồng 6 tết, Trịnh Tùng đốc quân qua sông Tô Lịch đến cầu Nhân Mục, đóng quân ở núi Xạ Đôi[3] dàn binh bố trận.

Mạc Mậu Hợp sai Mạc Ngọc Liễn đem quân bản đạo cố thủ từ cửa Bảo Khánh về phía tây đến phường Nhật Chiêu; Bùi Văn Khuê cùng Trần Bách Niên đem quân bốn vệ giữ cửa Cầu Dừa, qua cửa Cầu Muống đến thẳng cửa Cầu Dền, ngày đêm đóng cửa cố thủ trong thành Đại La; cha vợ ông là Nguyễn Quyện đem quân giữ từ Mạc Xá trở về đông, ứng cứu quân các đạo. Mạc Mậu Hợp tự đốc suất thuỷ quân, dàn hơn 100 chiếc thuyền giữ sông Nhị Hà để làm thanh viện.

Tuy nhiên, cánh quân chủ lực của Mạc Mậu Hợp và Nguyễn Quyện bị quân Nam triều đánh bại, bản thân lão tướng Nguyễn Quyện bị bắt. Trước tình hình đó, Bùi Văn Khuê cùng Trần Bách Niên, Mạc Mậu Hợp, Mạc Ngọc Liễn đều bỏ chạy.

Mạc Mậu Hợp thua trận rút khỏi Thăng Long, nhưng Trịnh Tùng cũng thấy chưa đủ khả năng đánh chiếm miền Bắc nên lại rút về Thanh Hóa.